Segnalazioni bibliografiche

  • Ven, 19/07/2013

NOA-04 Randomized phase iii trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide

Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels M, Felsberg J, Stockhammer F, Sabel MC, Koeppen S, Ketter R, Meyermann R, Rapp M, Meisner C, Kortmann RD, Pietsch T, Wiestler OD, Ernemann U, Bamberg M, Reifenberger G, von Deimling A, Weller M.
J Clin Oncol. 2009 Dec 10; 27(35): 5874-80

I gliomi anaplastici (grado III della classificazione WHO) rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori con differenti aspetti istologici (astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, tumori misti oligo-astrocitari), differente profilo genetico ed evoluzione clinica variabile. Attualmente le opzioni di trattamento ottimali e il ruolo dei marcatori molecolari nella gestione clinica rimangono controversi. Recenti studi cooperativi di fase III (EORTC 26951-ref 1), (RTOG R9402-ref 2) hanno riportato un significativo impatto sulla PFS dell'associazione di radioterapia (RT) e chemioterapia (CT) rispetto alla sola RT, ma senza che questa influenza venga documentata sulla sopravvivenza globale (OS). Inoltre ambedue gli studi hanno confermato il significativo impatto sulla sopravvivenza della presenza di co-delezione di 1p-19q. Attualmente resta da accertare se i marcatori molecolari (in particolare la perdita di eterozigosi sui cromosomi 1p-19q) rappresentino solo un indicatore biologico di outcome favorevole (indicatore prognostico) o se possano essere correlati anche alla risposta ai trattamenti (indicatore predittivo di risposta).

Lo studio cooperativo tedesco NOA-4 recentemente pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (Dicembre 2009) compara l'efficacia e la tossicità del trattamento iniziale con RT o CT (PCV o Temozolomide) in 318 gliomi anaplastici. Lo studio esplora inoltre il ruolo prognostico e predittivo di alcuni marcatori molecolari come la delezione dell'1p-19q, la metilazione dell'enzima MGMT e la mutazione dell'isocitrato deidrogenasi (IDH1). Sorprendentemente i risultati mostrano che nei pazienti trattati con iniziale RT o con CT la PFS non è statisticamente differente. Inoltre, lo studio conferma il forte impatto sulla sopravvivenza della presenza della delezione di 1p-19q e anche l'importante ruolo della mutazione IDH1 come fattore prognostico indipendente. La mutazione di MGMT risulta essere in questa casistica un fattore prognostico anche più forte della co-delezione di 1p-19q. I risultati di questo studio sembrerebbero supportare la possibilità di utilizzare la chemioterapia nel trattamento di prima linea, nei pazienti con gliomi anaplastici e profilo molecolare favorevole, rinviando la radioterapia alla progressione. Tuttavia, il possibile utilizzo dei fattori prognostici bio-molecolari come possibili fattori predittivi di risposta ai trattamenti rimane ancora non ben definito e richiede ulteriori studi. La migliore comprensione del significato dei marcatori bio-molecolari potrà aiutare nella pratica clinica ad ottimizzare le scelte di trattamento nei pazienti affetti da gliomi anaplastici, riservando i trattamenti più aggressivi ai casi con indicatori di prognosi sfavorevole.

Referenze
1) van den Bent et al. J Clin Oncol 2006, 24: 2715-22
2) Cairncross et al. J Clin Oncol 2006, 24: 2707-14

  • Gio, 18/07/2013

Bevacizumab Alone and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma

Segnalo questo mese il lavoro pubblicato da Henry Friedman et al sul numero di ottobre 2009 del Journal of Clinical Oncology (JCO 27: 4733- 4740, 2009). Il lavoro riporta i risultati di uno studio randomizzato che vede l'impiego del Bevacizumab (BV) in combinazione o meno con Irinotecan (CPT-11) nel trattamento dei gliomi maligni recurrent (glioblastomi 92,2 %) dopo radioterapia e temozolomide.
Il lavoro viene pubblicato a due anni di distanza dalla segnalazione di James Vredenburg ed è importante in quanto è una delle due casistiche che ha premesso alla Genentech, di ottenere da parte della FDA l'indicazione, con procedura accelerata, all'utilizzo del BV nei glioblastomi recurrent.
In questo studio 167 pazienti affetti da glioblastoma recurrent, sono stati randomizzati in due bracci di trattamento: I) BV 10 mg/mq + CPT-11 (340 mg/mq-125 mg/mq in funzione dell'uso o meno di antiepilettici induttori enzimatici) vs II) BV 10 mg/mq in ionoterapia; entrambi i trattamenti ripetuti ogni 15 giorni per un massimo di 104 giorni di trattamento complessivo. L'end point primario dello studio era il Progression Free Survival (PFS) a sei mesi.
Focalizzando l'attenzione sulle tossicità di grado 3-4 nei due gruppi di trattamento le tossicità più frequenti che emergono nel trattamento con solo BV sono: l' ipertensione (8.3%) e le crisi epilettiche (6%), mentre nel trattamento di combinazione vengono segnalate crisi epilettiche (13.9%), neutropenia (8.9%) e fatigue (8.9%). In quest'ultimo gruppo un altro effetto secondario disturbante è risultata essere la diarrea che ha interessato circa il 75% dei pazienti. Come era logico attendersi le percentuali di tossicità sono risultate più elevate nei pazienti trattati con la combinazione dei due farmaci. Mentre gli eventi trombo-embolici ed emorragici sono risultati invece percentualmente sovrapponibili nei due gruppi di trattamento ed hanno interessato meno del 4 % dei pazienti.
Nel lavoro sembra confermata la nota capacità di "tumor shrinkage" dei trattamenti BV based con una percentuale di risposte obiettive (OR) del 28.2% nel gruppo BV e del 37.8% nel gruppo BV+CPT-11. E' opportuno ricordare che in letteratura la percentuale di risposte segnalate per questa tipologia di pazienti, con il solo CPT-11, si assesta attorno al 15%.
Se si considera il PFS-6m, l'end point primario dello studio è risultato rispettivamente del 42.6% (97.5% - IC 29.6-55.5) nel gruppo dei pazienti trattati con solo BV e del 50.3% nel gruppo BV+CPT-11; valori quindi molto interessanti anche se necessariamente dovremmo tenere conto nella lettura della possibilità di una inevitabile percentuale di pseudo progressioni trattate come riprese di malattia. Altro dato il median PFS è risultato di 4,2 mesi (BV) e 5.6 mesi (BV+ CPT-11) rispettivamente. In ultimo la Sopravvivenza globale è di 9.2 mesi (BV) e 8.6 mesi (BV+CPT-11).
Purtroppo il disegno statistico dello studio non prevede una comparazione dei due bracci di trattamento, quindi gli autori concludono che per chiarire se sia preferibile il BV in monoterapia o la combinazione sarà necessario condurre nuovi studi.
Infine, nello studio non viene purtroppo analizzata neppure la qualità di vita di questi pazienti, possiamo solo speculare sul dato di un trend di riduzione dell'uso dello steroide e quindi sull'effetto antiedemigeno ormai ben noto del BV.

  • Gio, 11/10/2012

Quality of care and rehospitalization rate in the last stage of disease in malignant gliomas assisted at home: a cost effectiveness study

Pace A, Di Lorenzo C, A Capon, et al. J Palliat Med 2012 Feb;15(2):225-7

Sono stati pubblicati sul JPM di febbraio 2012 i risultati di uno studio di costo/effettività di un modello di cure domiciliari per pazienti affetti da neoplasia cerebrale. Lo studio analizza la frequenza di accessi ospedalieri negli ultimi due mesi di vita in una popolazione di pazienti affetta da glioblastoma assistita a casa fino al decesso (gruppo 1, 71 pazienti) confrontati con una popolazione di pazienti affetti da glioblastoma che non avevano ricevuto assistenza domiciliare (Gruppo 2, 70 paz).

I dati evidenziano una differenza significativa nel tasso di ospedalizzazioni (gruppo 1=8.3%; gruppo 2=28.2%; 95% CI: 0.12 - 0.74, p=0.009) e nei costi correlati (gruppo 1=517 € (95% CI: 512 - 522) gruppo 2= 24,076 € (95%: 24,040 - 24,112 €). I risultati di questo studio confermano che i modelli di cure domiciliari possono influenzare positivamente la qualità delle cure, particolarmente alla fine della vita, contribuendo a ridurre i costi per ospedalizzazioni inappropriate.

  • Gio, 16/08/2012

Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases

Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. J Clin Oncol 2012 Feb 1; 30(4):419-25

Questo importante studio riporta l'analisi retrospettiva delle variabili prognostiche di più di 4000 pazienti affetti da metastasi cerebrali da diversi tumori solidi (polmone, rene, mammella, melanoma e tumori gastrointestinali) inseriti nel data-base RTOG. Lo studio ha l'ambizioso obiettivo di fornire uno strumento utile per la stima della prognosi (graded prognostic assessment, GPA) sia nella pratica clinica che nella stratificazione dei pazienti arruolati negli studi clinici.

I dati pubblicati rappresentano l'aggiornamento del precedente indice prognostico per pazienti con metastasi cerebrali pbblicato nel 2007 da Gaspar e al. che non teneva conto delle differenti diagnosi istologiche (includeva prevalentemente metastasi da neoplasie polmonari e mammarie) e di altri fattori prognostici rilevanti come l'assetto recettoriale delle neopalsie mammarie (HER2-ER/PR).

Le implicazioni cliniche delle stime di sopravvivenza riportate nei diersi gruppi di pazienti sono rilevanti e possono indirizzare nella pratica clinica verso la scelta di trattamenti aggressivi o in alternativa di sole terapie di supporto nei singoli pazienti in base allo score prognostico.

Tuttavia lo studio presenta I limiti degli studi retrospettivi e, come discusso dagli stessi autori, I risultati sono influenzati dalla grande prevalenza di metastasi da neoplasie polmonari (più del 50% dela casistica) mentre la numerosità degli altri gruppi istologici è nettamente minore.

  • Sab, 28/07/2012

The economic cost of brain disorders in Europe

J. Olesena, A. Gustavsson, et al, on behalf of the CDBE2010 study group* and the European Brain Council. Eu J Neurol 2012, 19: 155-162

E' stato pubblicato sulla rivista European Journal of Neurology il secondo report sulla stima del costo medio per paziente per malattia neurologiche in Europa. Lo studio, supportato dalla European Federation of Neurological Societies, analizza i costi medi per paziente per anno per le maggiori patologie neurologiche tra cui i tumori cerebrali. Il costo globale delle malattie neurologiche è di 719 miliardi di Euro/anno ed è comparabile a quello delle malattie cardiovascolari, delle malattie oncologiche in generale e al diabete considerate cumulativamente.

Tra le malattie neurologiche il costo per tumori cerebrali risulta tra i più elevati ed è stimato in 13.387 Euro per paziente/anno di costi sanitari e di 8.203 di costi indiretti per paziente/anno. Globalmente il costo dei tumori cerebrali in Europa viene stimato in 5,174 miliardi di Euro.

Già nella precedente pubblicazione del 2005 (Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Wittchen HU, et al. Cost of disorders of the brain in Europe. Eur J Neurol 2005) veniva segnalata l'esigenza di contenere l'incremento dei costi per cure mediche e assistenza per malattie neurologiche sviluppando maggiore omogeneità di cure, linee guida e strategie sanitarie adeguate.

Gli studi che documentano i costi diretti e indiretti dei tumori cerebrali sono molto limitati ma l'impatto economico, sia per quanto riguarda i costi diretti che quelli indiretti, sembra essere fortemente influenzato da scarsa appropriatezza nella gestione delle terapie mediche e di supporto e nella inadeguata assistenza alle famiglie.

  • Mar, 03/07/2012

Prospective study of carmustine wafers in combination with 6-month metronomic temozolomide and radiation therapy in newly diagnosed glioblastoma: preliminary results

Salmaggi A, Milanesi I, Silvani A, Gaviani P, Marchetti M, Fariselli L, Solero CL, Maccagnano C, Casali C, Guzzetti S, Pollo B, Ciusani E, Dimeco F. J Neurosurg. 2013 Jan 25. [Epub ahead of print]

In questo studio di fase II pubblicato sulla rivista J Neurosurgery la somministrazione protratta e prolungata di temozolomide viene associata a Gliadel Impianto (Bicnu) prima come trattamento neoadiuvante e quindi concomitante ed adiuvante alla radioterapia in pazienti affetti da glioblastoma di prima diagnosi.

Il razionale per questa somministrazione protratta è che temozolomide, quando somministrata in un schedula protratta e continuativa, sia in grado di inibire significativamente MGMT e quindi aumentare la citotossicità del BiCNU rilasciato da Gliadel impianto con un effetto sinergico sulla neoplasia. Rispetto al protocollo Stupp il trattamento antiblastico è iniziato, mediante la combinazione di due differenti chemioterapici, nella settimana dell' intervento e durante la radioterapia e quindi per i cinque mesi successivi.

Sono stati inclusi 35 Pazienti, seguiti con controlli clinici mensili e studi RM ogni due mesi. Dopo un follow-up mediano di 15 mesi, il median TTP è risultato di 12.5 mesi con un median OS di 17.8 mesi.

Per quanto concerne le tossicità imputabili al trattamento metronomico con temozolomide sette pazienti hanno interrotto il trattamento per piastrinopenia.

23 pazienti hanno sviluppato una linfocitopenia di grado 3 (CD4+), ma solo 3 hanno sviluppato candidiasi orale, 2 polmonite e uno herpes zooster dorsale. Per quanto concerne gli effetti collaterali presumibilmente imputabili al gliadel in un paziente è stata osservata la comparsa di ipertensione endocranica legata a reazione edemigena ed in un altro paziente è stata sospettata la comparsa di un ascesso trattato con antibiotici.

Dallo studio emerge un profilo di tossicità accettabile, con dati promettenti sul PFS a 12 mesi ma meno chiari per quanto riguarda l'end-point secondario dell'overall survival.

Il problema dell'efficacia aggiuntiva del trattamento locoregionale rispetto al protocollo “Stupp” è ancora aperto; tuttavia, nella pratica clinica sono pochi gli specialisti che dopo l'intervento e il trattamento locoregionale si limitano alla sola radioterapia, omettendo il trattamento con temozolomide. Solo uno studio prospettico con disegno adeguato potrà permettere di chiarire i dubbi che permangono sul rapporto rischi/benefici del trattamento locoregionale associato a radiochemioterapia sistemica.

Contatti dell'Autore: paola.gaviani@istituto-besta.it